閉経後ホルモン受容体陽性HER2陰性乳がん　レトロゾールとパルボシクリブの併用療法の有効性を示唆 ASCO2016

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8年前

6月3日から7日までシカゴで開催された第52回米国臨床腫瘍学会のAnnual Meeting（年次総会）にて、閉経後のER陽性HER2陰性進行乳がん患者に対する初回治療として、CDK4/6（サイクリン依存性キナーゼ4/6）阻害薬パルボシクリブ（イブランス）とレトロゾール（フェマーラ錠）の併用療法は、プラセボとレトロゾールの投与と比較して有意に無増悪生存期間（PFS）を延長し、安全性も許容可能であることが、第3相臨床試験であるPALOMA-2試験にて明らかになった。本結果は、米David Geffen School of MedicineのRichard S. Finn氏が発表した。

背景

先立って臨床試験結果が報告されている非盲検、フェーズ2のPALOMA-1試験では、閉経後のホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がん患者のファーストライン治療として、パルボシクリブとレトロゾールの併用療法はレトロゾール単剤と比べて無病悪生存期間を有意に改善し、安全性も受容可能な範囲であることが示された。この結果により、米食品医薬品局（FDA）によるパルボシクリブの承認につながっている。

また、PALOMA-3試験では、内分泌療法後に増悪したホルモン受容体陽HER2陰性乳がん患者の２次治療として、パルボシクリブとフルベストラント（フェソロデックス注射）の併用療法はフルベストラント単剤と比べてPFSを有意に改善し、安全性はPALOMA-1試験の知見とほぼ一致していた。この結果に基づき、FDAはパルボシクリブとフルベストラントの併用療法を承認した。

試験概要

・今回主な結果が発表されたPALOMA-2試験は、PALOMA-1試験の結果を再度検証するために計画、実施された二重盲検のランダム化比較試験。
・主要評価項目は臨床試験担当医の評価による無病悪生存期間、副次的評価項目は、奏効率、全生存期間（OS）、安全性などであった。
・対象は、閉経後のホルモン受容体陽性HER2陰性進行乳がんで、全身療法の治療歴がない患者。治療は28日を1サイクルとし、パルボシクリブ 125mg/日（3週間投与、1週間休薬）とレトロゾール（2.5mg/日）を経口投与する群と、プラセボとレトロゾールを投与する群に、患者を2対1で割り付けた。投与は病勢進行、患者の試験同意の撤回、死亡のいずれかまで継続することとされた。

試験結果

主要評価項目である無病悪生存期間の中央値

・パルボシクリブ＋レトロゾール群24.8カ月、プラセボ＋レトロゾール群14.5カ月
→42％病勢進行リスクを抑制。パルボシクリブ＋レトロゾール群で10.3カ月延長した。統計学的にも証明。（p＜0.000001）。

さらに、盲検化した独立中央審査による評価の無病悪生存期間中央値

・パルボシクリブ群30.5カ月、、プラセボ＋レトロゾール群19.3カ月、
→病勢進行を35％リスクを抑制

奏効率

・パルボシクリブ＋レトロゾール群42％、プラセボ＋レトロゾール群35％。（p＝0.031）
・測定可能病変（腫瘍の状態の測定が可能）を有する患者では、パルボシクリブ＋レトロゾール群55％とプラセボ＋レトロゾール群44.4％だった（p＝0.0132）
・臨床的有効率（完全奏効＋部分奏効＋安定状態）
パルボシクリブ＋レトロゾール群85％、プラセボ＋レトロゾール群70％（p＜0.0001）
うち、測定可能病変を有する患者ではそれぞれ84％と71％（p＝0.0003）

全生存期間（OS）

これらの結果はPALOMA-1試験の結果と一致するものだった。PALOMA-2試験の全生存期間のデータはで、最終データ解析が生物統計学的に算出できず、まだ行われていない。

安全性（副作用）：多く観察されたもの

パルボシクリブ＋レトロゾール群の全グレードの有害事象
・好中球減少80％
・倦怠感37％
・吐き気35％
・関節痛33％

プラセボ＋レトロゾール群の全グレード有害事象

・好中球減少6％
・倦怠感が28％
・吐き気26％
・関節痛34％
・脱毛16％

パルボシクリブ＋レトロゾール群では、グレード3または4の好中球減少が66％、白血球減少が25％に発現したが、発熱性好中球減少の頻度は1.6％と低かった。

重篤な有害事象はパルボシクリブ＋レトロゾール群19.6％、プラセボ＋レトロゾール群12.8％に発現した。

有害事象による治療中止はパルボシクリブ＋レトロゾール群9.7％、プラセボ＋レトロゾール群5.9％、有害事象による死亡はそれぞれ2.3％と1.8％だった。

まとめ

Finn氏は「今回のデータはPALOMA-1試験の結果を再確認することができ、ホルモン受容体陽性乳がん患者において、無病悪生存期間中央値がファーストライン治療で最も延長したことが示されている」と述べた。

なお、日本では申請にも至っておらず、早期申請が求められる。

PALOMA-2: Primary results from a phase III trial of palbociclib (P) with letrozole (L) compared with letrozole alone in postmenopausal women with ER+/HER2– advanced breast cancer (ABC).(ASCO2016 Abstract No706)

サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害剤について

記事：前原　克章