2018年3月27日、医学誌『Lancet Oncology』にて脳転移のある悪性黒色腫（メラノーマ）患者に対するニボルマブ（商品名オプジーボ;以下オプジーボ）+イピリムマブ（商品名ヤーボイ;ヤーボイ）併用療法、オプジーボ単剤療法の有効性を検証した第II相試験（NCT02374242）の結果がUniversity of Sydney・Melanoma Institute Australia・Georgina V Long氏らにより公表された。
本試験は、18歳以上のMRIにより少なくとも5-40mmの頭蓋内病変を有することが確認されているステージIV悪性黒色腫（メラノーマ）患者（N=79人）に対して3週間に1回の投与確認でオプジーボ1mg/kg+ヤーボイ3mg/kg併用療法を4サイクル後、2週間に1回の投与確認でオプジーボ3mg/kg単剤療法を病勢進行又は許容できない有害事象（AE）が発症するまで投与継続する群（コーホートA:N=36人）、2週間に1回の投与確認でオプジーボ3mg/kg単剤療法を病勢進行又は許容できない有害事象（AE）が発症するまで投与継続する群（コーホートB:N=27人、コーホートC:N=16人）の3群に無作為に振り分け、主要評価項目としてRECIST 1.1基準より完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）を達成した頭蓋内病変の奏効率 （IRR:intracranial response rate）、副次評価項目として頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）などを検証した多施設共同オープンラベルの第II相試験である。
なお、コーホートA、コーホートBは頭蓋内病変に対する手術、放射線治療などの治療歴のない脳転移のある悪性黒色腫（メラノーマ）患者、コーホートCは頭蓋内病変に対する手術、放射線治療などの治療後に病勢進行した脳転移のある悪性黒色腫（メラノーマ）患者を対象にしている。
本試験に登録された患者背景は下記の通りである。年齢中央値はコーホートAで59歳（53-68歳）、コーホートBで63歳（52-74歳）、コーホートCで51歳（48-56歳）。性別はコーホートAで男性83％（N=29人）、女性17％（N=6人）、コーホートBで男性76％（N=19人）、女性24％（N=6人）、コーホートCで男性69％（N=11人）、女性31％（N=5人）。ECOG Performance StatusはコーホートAでスコア0-1が97％（N=34人）、スコア2が3％（N=1人）、コーホートBでスコア0-1が100％（N=25人）、コーホートCでスコア0-1が94％（N=15人）、スコア2が6％（N=1人）。
頭蓋内病変の個数はコーホートAで1個31％（N=11人）、2-4個29％（N=10人）、5個以上40％（N=14人）、コーホートBで1個24％（N=6人）、2-4個56％（N=14人）、5個以上20％（N=5人）、コーホートCで1個6％（N=1人）、2-4個44％（N=7人）、5個以上50％（N=8人）。標的頭蓋内病変の直径（合計）はコーホートAで19mm（13-37mm）、コーホートBで17mm（12-29mm）、コーホートCで34mm（21-53mm）。頭蓋外転移を有する割合はコーホートAで86％（N=30人）、コーホートBで84％（N=21人）、コーホートCで75％（N=12人）。
BRAF V600遺伝子変異の内訳はコーホートAでBRAFV600Eが40％（N=14人）、BRAFV600Kが11％（N=4人）、BRAFV600Rが3％（N=1人）、コーホートBでBRAFV600Eが44％（N=11人）、BRAFV600Kが8％（N=2人）、BRAFV600Rが4％（N=1人）、コーホートCでBRAFV600Eが69％（N=11人）、BRAFV600Kが6％（N=1人）、BRAFV600Rが6％（N=1人）。前治療歴としてBRAF阻害薬+MEK阻害薬の治療を受けた患者割合はコーホートAで23％（N=8人）、コーホートBで24％（N=6人）、コーホートCで75％（N=12人）。以上のように、頭蓋内病変の個数が5個以上の患者割合はコーホートBよりもコーホートAで多いものの、両群間における患者背景の大きな違いはなかった。
以上の背景を有する患者に対してオプジーボ+ヤーボイ併用療法、オプジーボ単剤療法を投与したフォローアップ期間中央値17ヶ月（8–25ヶ月）の結果、主要評価項目である頭蓋内病変の奏効率 （IRR）は下記の通りである。コーホートAで46％（95％信頼区間:29-63％,N=16人）、コーホートBで20％（95％信頼区間:7-41％,N=5人）、コーホートCで6％（95％信頼区間:0-30％,N=1人）を示した。また、頭蓋内病変の奏効を達成した患者の内、完全奏効（CR）を達成した患者はコーホートAで17％（N=6人）、コーホートBで12％（N=3人）、コーホートCで0％を示した。
副次評価項目である頭蓋内無増悪生存期間（iPFS）中央値はコーホートAで未到達（95％信頼区間:2.9ヶ月-未到達）、コーホートBで2.5ヶ月（95％信頼区間:1.7-2.8ヶ月）、コーホートCで2.3ヶ月（95％信頼区間:1.4-4.3ヶ月）。6ヶ月頭蓋内無増悪生存率（iPFS）はコーホートAで53％（95％信頼区間:38-73％）、コーホートBで20％（95％信頼区間:9-44％）、コーホートCで13％（95％信頼区間:3-46％）。
一方の安全性として、グレード3の治療関連有害事象（TRAE）を発症した患者割合はコーホートAで54％（N=19人）、コーホートBで16％（N=4人）、コーホートCで13％（N=2人）。最も多くの患者で確認されたグレード3の治療関連有害事象（TRAE）はコーホートAで下痢又は大腸炎20％（N=7人）、肝炎17％（N=6人）、コーホートBで肝炎8％（N=2人）。グレード4の治療関連有害事象（TRAE）はコーホートAで肝炎3％（N=1人）、肺水腫3％（N=1人）、下垂体機能低下症3％（N=1人）、コーホートB、コーホートCでは確認されなかった。
重篤な有害事象（SAE）を発症した患者割合はコーホートAで46％（N=16人）、コーホートBで4％（N=1人）、コーホートCで13％（N=2人）。最も多くの患者で確認された重篤な有害事象（SAE）はコーホートAで大腸炎23％（N=8人）、コーホートBで脳浮腫による頭痛4％（N=1人）、コーホートCで●。治療関連死亡は全てのコーホートで確認されず、痴呆関連死亡以外の全ての死亡は悪性黒色腫（メラノーマ）の病勢進行によるものであった。
以上の第II相試験の結果よりGeorgina V Long氏らは以下のように結論を述べている。”脳転移のある悪性黒色腫（メラノーマ）患者に対するオプジーボ+ヤーボイ併用療法、オプジーボ単剤療法は治療有効性があります。特に、オプジーボ+ヤーボイ併用療法により頭蓋内病変の奏効 （IRR）を達成した患者割合は高率でした。以上の結果より、無症状で脳転移のある未治療のステージIV悪性黒色腫（メラノーマ）患者さんに対するオプジーボ+ヤーボイ併用療法は、一次治療の選択肢として考慮すべきでしょう。”
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